Margherita (Margherita Buy) è una regista di successo, stimata come intellettuale e considerata autrice "di culto", ma in realtà è in profonda crisi, sentimentale e professionale, e ha la madre molto ammalata, cosa che complica ulteriormente il suo stato confusionale. Unico sostegno, in un mare di instabilità, è il fratello Giovanni (Nanni Moretti), che però ha anche lui i suoi problemi. In questa situazione, le riprese del nuovo film a cui sta lavorando, diventano per Margherita un autentico incubo, soprattutto per la difficile gestione di Barry Huggins (John Turturro), il suo nuovo attore protagonista, un uomo eccentrico e dalla professionalità "pittoresca"...